Lúc 17 tuổi, trong một kỳ nghỉ Giáng sinh Barbara gặp George H. W. Bush, đang theo học tại Học viện Phillips ở Andover, tiểu bang Massachusetts. Một năm rưỡi sau họ đính hôn, ngay trước khi Bush lên đường tham gia Chiến tranh thế giới thứ hai trong cương vị một phi công oanh tạc cơ phóng ngư lôi của Hải quân. Bush đặt tên cho ba chiếc máy bay của mình là Barbara, Barbara II, và Barbara III. Lúc Bush về phép Barbara đang là sinh viên Đại học Smith ở Northampton, Massachusetts, nhưng cô bỏ học và họ cưới nhau hai tuần sau đó, ngày 6 tháng 1 năm 1945. Sau chiến tranh, Bush tốt nghiệp Đại học Yale, cùng vợ đến sống ở Midland, tiểu bang Texas. Họ có sáu người con:

1. George W. Bush (6 tháng 7 năm 1946 –) Tổng thống thứ 43 của Hoa Kỳ và Thống đốc thứ 46 bang Texas
2. Pauline Robinson "Robin" Bush (20 tháng 12 năm 1949 – 11 tháng 10 năm 1953, chết vì bệnh bạch cầu)
3. John Ellis "Jeb" Bush (11 tháng 1 năm 1953) Thống đốc thứ 43 bang Florida
4. Neil Mallon Bush (22 tháng 1 năm 1955)
5. Marvin Pierce Bush (22 tháng 10 năm 1956)
6. Dorothy Bush Koch (18 tháng 6 năm 1959)

George H. W. Bush xây dựng một doanh nghiệp dầu mỏ, thành lập Công ty Zapata. Trong thời gian này gia đình Bush dời nhà cả thảy 29 lần. Barbara chăm sóc con cái trong khi chồng bà thường xuyên vắng nhà vì bận công cán khi ông đảm trách các chức vụ khác nhau trong chính quyền.